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在中國(guó)，乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首。

記者季媛媛實(shí)習(xí)生郭之睿上海報(bào)道根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，已取代肺癌成為全球第一大癌種。在中國(guó)，乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首。而這個(gè)群體中，有約70%的患者為激素受體陽(yáng)性(HR+)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)乳腺癌。

疾病的復(fù)雜性給這類晚期乳腺癌治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌經(jīng)典的系統(tǒng)性治療手段，然而，仍然有患者難免會(huì)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，使得內(nèi)分泌治療療效大打折扣。隨著內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向治療的開(kāi)展，CDK4/6抑制劑越來(lái)越成為其中的“重頭戲”。

【資料圖】

近日，乳腺癌治療產(chǎn)品凱麗隆(琥珀酸瑞波西利片)獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，作為激素受體(HR)陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性患者的初始內(nèi)分泌治療，使用內(nèi)分泌療法治療時(shí)應(yīng)聯(lián)用黃體生成素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑。作為目前國(guó)內(nèi)唯一獲批晚期一線絕經(jīng)前適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑，凱麗隆將為中國(guó)絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供一種新的治療選擇，并帶來(lái)更長(zhǎng)生存期和更優(yōu)生活質(zhì)量的希望。

除凱麗隆外，目前，中國(guó)還有三款原研CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是輝瑞的哌柏西利、禮來(lái)的阿貝西利和恒瑞的羥乙磺酸達(dá)爾西利。有臨床專家對(duì)記者分析指出，從大的格局來(lái)說(shuō)肯定是個(gè)好事，因?yàn)榛颊吣苡玫椒浅Ｐ碌乃幬?。而?duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)，那么多CDK4/6抑制劑各自的特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)究竟在哪兒？依舊需要多方面的數(shù)據(jù)來(lái)印證。疾病的復(fù)雜性帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年乳腺癌已超越肺癌，成為全球新發(fā)病例最高的癌癥。僅2020年，中國(guó)新發(fā)乳腺癌病例就高達(dá)41.6萬(wàn)，死亡病例約11.7萬(wàn)，約占全球乳腺癌死亡病例17.1%。高發(fā)病率、死亡率下是乳腺癌患者面臨的診治難題。

相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，約有3%-8%的乳腺癌患者在初診時(shí)即為晚期乳腺癌。30-40%的早期乳腺癌患者接受了手術(shù)和術(shù)后治療仍會(huì)進(jìn)展為晚期乳腺癌。一旦進(jìn)展為晚期乳腺癌，患者往往無(wú)法治愈，5年生存率僅20%左右，中位總生存時(shí)間也只有2~3年。而在晚期乳腺癌的各種亞型中，HR+(激素受體陽(yáng)性),HER2-(人表皮生長(zhǎng)因子受體-2)最為常見(jiàn)，約占60%左右。疾病的復(fù)雜性給這類晚期乳腺癌治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受體內(nèi)多種激素的調(diào)控。其中，雌激素在大部分乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。內(nèi)分泌治療通過(guò)減少身體里雌激素的產(chǎn)生或者抑制雌激素與乳腺癌細(xì)胞結(jié)合，從而抑制這些細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，預(yù)防乳腺癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

比起化學(xué)治療，乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)少，療效較持久，凡不宜手術(shù)或放射治療的原發(fā)晚期乳癌，雌激素受體ER和(或)孕激素受體PR陽(yáng)性的乳腺癌患者，可單獨(dú)或合并內(nèi)分泌治療。

內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌經(jīng)典的系統(tǒng)性治療手段，然而，仍然有患者難免會(huì)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，使得內(nèi)分泌治療療效大打折扣。隨著內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向治療的開(kāi)展，CDK4/6抑制劑越來(lái)越成為其中的“重頭戲”。

上述臨床專家指出，乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展經(jīng)歷了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，從最早的三苯氧胺到氟維司群，現(xiàn)在到CDK4/6抑制劑，治療效果在不斷增加。CDK4/6抑制劑的研發(fā)到第一個(gè)產(chǎn)品上市再到用于患者已經(jīng)有一段時(shí)間了。

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以達(dá)到雙重抑制的效果。CDK4/6是包括雌激素受體(ER)在內(nèi)的多條信號(hào)途徑的共同下游靶點(diǎn)。在ER陽(yáng)性乳腺癌中，雌激素信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致了ER-Cyclin D1-CDK4/6途徑的活性增加，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞自G1期向S期進(jìn)程進(jìn)而引起細(xì)胞增殖，最終引起細(xì)胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以實(shí)現(xiàn)從信號(hào)通路的下游抑制細(xì)胞增殖。

臨床研究也證實(shí)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療具有顯著的協(xié)同作用。一系列Ⅲ期臨床研究(MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7、MONARCH-2、MONARCH-3、PALOMA-2、PALOMA-3及DAWNA-1)已確認(rèn)，CDK4/6抑制劑對(duì)HR+/HER2-晚期乳腺癌患者有明確的治療獲益。然而，除MONALEESA-7研究外，大部分一線治療研究的OS尚無(wú)結(jié)果。而瑞波西利是唯一一個(gè)在3個(gè)III期臨床研究(MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7)中都取得顯著OS獲益的CDK4/6抑制劑。

實(shí)際上，也是鑒于CDK4/6較好的臨床獲益，除凱麗隆外，目前，中國(guó)還有三款原研CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是輝瑞的哌柏西利(2018年7月)、禮來(lái)的阿貝西利(2020年12月)和恒瑞的羥乙磺酸達(dá)爾西利(2021年12月)。CDK4/6抑制劑需持續(xù)探索適應(yīng)癥

根據(jù)中國(guó)乳腺癌發(fā)病情況來(lái)看，發(fā)病年齡呈現(xiàn)出“兩個(gè)小高峰”：一個(gè)是在45-55歲，另一個(gè)是在65-75歲。

為了進(jìn)一步探討針對(duì)中國(guó)絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授作為首席臨床研究專家參與了在中國(guó)大陸開(kāi)展的一項(xiàng)瑞波西利的多中心Ⅱ期橋接研究。在這項(xiàng)橋接研究中，有156例初始治療的絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被納入絕經(jīng)前隊(duì)列，隨機(jī)接受瑞波西利或安慰劑＋NSAI＋OFS(戈舍瑞林)，研究結(jié)果顯示達(dá)到了主要終點(diǎn)：瑞波西利組的PFS相較于安慰劑組延長(zhǎng)了12.9個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32.8%。

在次要終點(diǎn)方面，瑞波西利組的ORR相較于安慰劑組提高了15.1%(53.6%vs38.5%)，OS尚未成熟。另外，在安全性方面，該橋接研究中瑞波西利的總體安全性與已知的安全性特征大致相似，并與全球研究基本一致，沒(méi)有發(fā)生新的不良事件。

這項(xiàng)瑞波西利的中國(guó)橋接研究顯示了令人鼓舞的療效和良好的安全性特征，該研究結(jié)果作為全球關(guān)鍵MONALEESA系列研究的重要補(bǔ)充，提供了來(lái)自中國(guó)絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的數(shù)據(jù)，為國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐提供了可靠的依據(jù)。

邵志敏教授對(duì)指出，中國(guó)乳腺癌患者發(fā)病高峰早，大約在45-55歲之間，針對(duì)這部分侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的絕經(jīng)前患者，需要合適的治療方法。凱麗隆聯(lián)合內(nèi)分泌治療達(dá)到了中位總生存期(OS)58.7個(gè)月的超長(zhǎng)生存獲益，并在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)-臨床獲益量表(ESMO-MCBS)中獲得滿分，意味著為HR+/HER2-晚期絕經(jīng)前乳腺癌患者帶來(lái)療效與生活質(zhì)量的雙重獲益。

“把乳腺癌作為一個(gè)慢性病來(lái)治療以延長(zhǎng)患者壽命，是我們主要的目的。特別是在內(nèi)分泌治療中，我們有很好的藥物可以來(lái)緩解患者癥狀，讓患者帶瘤生存，能夠使她的OS(腫瘤生存)得到很好的延長(zhǎng)。晚期乳腺癌患者在過(guò)去基本上沒(méi)有5年生存，現(xiàn)在將近有40%的患者，甚至于可以提高到50%的患者，哪怕是發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，都可以達(dá)到5年?！鄙鲜雠R床專家也對(duì)記者表示。

凱麗隆對(duì)于HR+和HER2-晚期乳腺癌患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)新的可能。在這款藥的后續(xù)潛力挖掘上，諾華創(chuàng)新藥物中國(guó)總裁張穎對(duì)記者表示，積極探索絕經(jīng)后的適應(yīng)癥是一大重要目標(biāo)，公司需要探索絕經(jīng)后的適應(yīng)癥。此外，在大家特別關(guān)注的輔助人群也會(huì)進(jìn)行研究。