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肺癌腦轉(zhuǎn)移是臨床常見而嚴(yán)重的病情，也是肺癌治療失敗的常見原因之一。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生不僅限制非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC）五年生存率進(jìn)一步提高，也嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

(資料圖)

在此背景下，國際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）官方期刊《胸部腫瘤學(xué)》（Journal of Thoracic Oncology）重磅發(fā)表一項(xiàng)由中山大學(xué)腫瘤防治中心陳麗昆教授牽頭的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑在既往未接受系統(tǒng)治療的驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效性和安全性的研究（CAP-BRAIN研究）”的數(shù)據(jù)結(jié)果，引起業(yè)界廣泛注目與討論。

研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組患者的顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為52.5%，顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為87.5%，證實(shí)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可顯著控制患者腫瘤進(jìn)展且安全性良好。為此，本報(bào)榮幸邀請中山大學(xué)腫瘤防治中心陳麗昆教授就此項(xiàng)研究結(jié)果亮點(diǎn)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療等話題展開闡述。以下整理訪談精粹，讓讀者先睹為快。

陳麗昆 教授

教授，博士生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科

廣東省胸部腫瘤防治研究會(huì)腦轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)主任委員

中國抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)腦轉(zhuǎn)移瘤學(xué)組副組長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專委會(huì)副主任委員

廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副主任委員

廣東省女子醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員

廣東省抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)常委

CSWOG肺癌專業(yè)委員會(huì)常委

廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)常委

廣東省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)常委

中國抗癌協(xié)會(huì)抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)委員

廣東省健康管理學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

榮獲2008賽克勒中國醫(yī)師年度獎(jiǎng)、2019廣州實(shí)力中青年醫(yī)生及2021羊城好醫(yī)生

Q1、肺癌腦轉(zhuǎn)移是臨床常見且嚴(yán)重的病情，也是肺癌治療失敗的常見原因。首先請您介紹下目前驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療現(xiàn)狀？

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率較高，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，首診晚期NSCLC患者中約20%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者中約有25-40%的患者會(huì)在治療過程中陸續(xù)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及治療效果，也正因如此腦轉(zhuǎn)移肺癌患者的治療愈發(fā)受到關(guān)注。

從治療角度看，對于驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，正如BRAIN研究所揭示的，針對EGFR和ALK通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）對腦轉(zhuǎn)移的控制相較于傳統(tǒng)化療具有明顯的優(yōu)勢。但遺憾的是，晚期NSCLC患者中約半數(shù)無法檢出驅(qū)動(dòng)基因，靶向治療收效甚微，腦部放射治療僅能起到局部作用。因此，如何給予該類患者合理的全身治療至關(guān)重要。目前，由于缺乏高級別循證證據(jù)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的內(nèi)科治療（化療、抗血管生成治療）的作用尚存爭議。

對于免疫治療而言，盡管靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已廣泛用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌的一線及二線治療，但由于臨床研究入組條件的限制，這些藥物對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)腫瘤客觀緩解率（iORR）和總體客觀緩解率（ORR）的數(shù)據(jù)多來自于前瞻性研究中小樣本量的亞組分析、回顧性研究或真實(shí)世界研究。在僅有2項(xiàng)前瞻性研究中，帕博利珠單抗單藥用于PD-L1表達(dá)陽性的18例患者的iORR為29.7%，PD-L1表達(dá)陰性人群iORR為0%。而阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群的iORR為40%。由于目前前瞻性研究的證據(jù)較為有限，究竟免疫治療能否為此類人群帶來獲益成為學(xué)界十分關(guān)心的問題，而本項(xiàng)研究也可以作為一項(xiàng)重要循證證據(jù)前瞻性驗(yàn)證免疫治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群的價(jià)值。

Q2、本次由您牽頭的CAP-BRAIN研究數(shù)據(jù)重磅發(fā)表在Journal of Thoracic Oncology，備受關(guān)注，更是為卡瑞利珠單抗用于非鱗NSCLC患者的出色療效再添重磅數(shù)據(jù)。請您詳細(xì)介紹下本項(xiàng)研究。

CAP-BRAIN研究是一項(xiàng)單臂、II期臨床研究，全國7家中心共同參與，納入既往未接受系統(tǒng)治療，腦部靶病灶未接受放療的驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑的有效性和安全性。

圖1 CAP-BRAIN研究設(shè)計(jì)方案

截至2022年5月，本研究共入組45例患者，中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月，最終分析結(jié)果顯示iORR為52.5%，iDCR為87.5%，說明超過半數(shù)患者的顱內(nèi)腫瘤得到縮小，這是十分亮眼的數(shù)據(jù)，較進(jìn)口PD-1抑制劑相比更具有優(yōu)勢。目前，PFS和OS數(shù)據(jù)仍不成熟， 但治療組1年iPFS率為41.9%。1年OS率為71.2%。

圖2 最佳緩解瀑布圖

圖3 顱內(nèi)無進(jìn)展生存期(上圖)、總生存期(下圖) Kaplan-Meier分析

此外，我們也做了一些亞組分析，發(fā)現(xiàn)基線有腦轉(zhuǎn)移癥狀和無腦轉(zhuǎn)移癥狀患者iORR相似，分別為50%和53.6%；在PD-L1表達(dá)水平與獲益相關(guān)性的探索中，PD-L1 TPS < 1%, 1-49%, ≥50%患者的iORR分別為33.3%, 61.5%和80.0%。值得一提的是，PD-L1 TPS < 1%患者的iORR為33.3%，說明即使PD-L1表達(dá)陰性，也有約1/3的患者獲益，這是十分令人鼓舞的數(shù)據(jù)，充分展現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療可為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來全面獲益。

Q3、您認(rèn)為這個(gè)研究為卡瑞利珠單抗在中國NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中的應(yīng)用帶來了哪些啟示和獲益？

整體來看，本項(xiàng)研究是首個(gè)PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的前瞻性、多中心研究，出色的成果不僅提示聯(lián)合方案具有良好的顱內(nèi)抗腫瘤活性和耐受性，更是確證了免疫聯(lián)合化療可作為驅(qū)動(dòng)基因陰性腦轉(zhuǎn)移患者一線治療方案選擇。

對于卡瑞利珠單抗，CameL、CameL-sq兩項(xiàng)大型III期研究的成功確立了其在非鱗癌和鱗癌中的標(biāo)準(zhǔn)一線治療地位，mOS均超越2年，超1/4患者生存突破4年。本項(xiàng)應(yīng)用于非鱗腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的研究取得成功，進(jìn)一步擴(kuò)大了卡瑞利珠單抗的應(yīng)用范圍。對比顱內(nèi)ORR與顱外ORR（52.5% vs.47.5%）數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合方案無論是對肺部的原發(fā)灶還是腦部轉(zhuǎn)移灶具有相當(dāng)?shù)寞熜А２粌H如此，對于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，評估系統(tǒng)治療能否帶來認(rèn)知功能改善也是非常重要的，早期的注冊研究并未特別對這方面進(jìn)行評估，而卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在一定程度上能改善患者認(rèn)知功能，這是非常難得的，充分彰顯了卡瑞利珠單抗用于腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的重要價(jià)值。

在適用人群方面，由于既往免疫單藥用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究顯示免疫檢查點(diǎn)抑制劑對于PD-L1表達(dá)陰性的療效甚微，然而，本次研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在PD-L1陰性人群同樣展示出一定療效，iORR為33.3%，進(jìn)一步擴(kuò)大了免疫治療的獲益人群。

最特別的是，既往注冊研究的入組患者要求為無腦轉(zhuǎn)移癥狀，或癥狀穩(wěn)定至少2周以上，而本研究限制更加寬松，納入28.9%基線有腦轉(zhuǎn)移癥狀的患者，并允許入組時(shí)繼續(xù)進(jìn)行脫水治療。研究結(jié)果揭示聯(lián)合治療對于這部分患者與無癥狀患者的顱內(nèi)緩解率相似（50% vs53.6%），進(jìn)一步證實(shí)了在這類患者推遲腦放療的可行性，對于未來腦轉(zhuǎn)移的治療格局也產(chǎn)生重大影響。

Q4、您認(rèn)為未來在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療方面還可以有哪些探索或研究方向？

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的系統(tǒng)治療已經(jīng)走過20余年蒼茫歲月，取得了長足的進(jìn)步。具體來說，我認(rèn)為有以下方面。

首先，系統(tǒng)治療中，化療、靶向、抗血管生成以及免疫治療是四大治療手段，那么如何更加合理地排兵布陣從而最大化治療效果，是需要領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者深入探索的。正如本人團(tuán)隊(duì)近期在JAMA Network Open上發(fā)布的成果，首次揭示了驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用一代TKI聯(lián)合化療優(yōu)于TKI治療的療效，改變了該類患者一線治療方案，另有世界首項(xiàng)抗血管生成藥物聯(lián)合化療應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的大型III期研究也在積極開展中。這充分說明，不同藥物間的組合方式仍有廣闊空間值得探究，針對不同人群精準(zhǔn)化選擇合理的治療方案會(huì)為其帶來更大的生存獲益。

其次，對于數(shù)量占據(jù)我國肺癌患者半壁江山的驅(qū)動(dòng)基因陽性患者，因其更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而越發(fā)受到密切的關(guān)注。因此，依據(jù)其突變靶點(diǎn)，如EGFR、ALK、ROS1以及其他少見靶點(diǎn)，進(jìn)行有針對性的藥物開發(fā)，從而進(jìn)一步優(yōu)化肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療也是十分關(guān)鍵的。

再者，相比于其他疾病，多學(xué)科診療（MDT）在肺癌腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域扮演著重要角色，依據(jù)患者自身特點(diǎn)，不斷提升、優(yōu)化全程管理與綜合治療策略，合理選擇內(nèi)科、外科、放療科的介入時(shí)機(jī)，比如對于顱內(nèi)占位效應(yīng)嚴(yán)重的需要放療先行，對于無癥狀或癥狀可控的腦轉(zhuǎn)移患者，可以內(nèi)科治療先行，延遲放療。

最后，我們應(yīng)該不斷開拓視野，力爭基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床實(shí)踐“三駕馬車”齊頭并進(jìn)，為藥物研發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的后盾。只有深入探尋腦轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制，才能從源頭上化解這一困局。本人團(tuán)隊(duì)分別在Cancer及Oncoimmunology上發(fā)表了兩項(xiàng)重要研究，揭示了全球最大數(shù)量腦轉(zhuǎn)移患者相關(guān)基因組學(xué)的研究以及腦轉(zhuǎn)移患者免疫微環(huán)境的特點(diǎn)，希望通過探索為腦轉(zhuǎn)移的未來治療提供方向，此外，通過建立腦脊液預(yù)測模型來篩選臨床上適合腦脊液基因檢測的人群，避免了臨床的過度檢測，此項(xiàng)成果作為2020ASCO口頭匯報(bào)發(fā)表在ESMO的官方雜志ESMO Open上，通過腦脊液的動(dòng)態(tài)研究提示腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液ctDNA的動(dòng)態(tài)監(jiān)測可以更精準(zhǔn)地監(jiān)測顱內(nèi)療效及預(yù)測預(yù)后，此項(xiàng)全球唯一的研究成果剛剛發(fā)表在BMCMedcine。

總之，在未來，希望領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者賡續(xù)奮進(jìn)，引領(lǐng)肺癌腦轉(zhuǎn)移治療走向更深入、更精準(zhǔn)、更廣泛的方向。