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記者 季媛媛 上海報道 在被確診并接受治療前，喝水和上廁所是虎虎（化名）下課后只能做的兩件事。而到了夜晚，虎虎需要頻繁起夜。隨著年齡的增加，虎虎多飲多尿越來越嚴重，尤其是上學之后，經(jīng)常遭遇同學們異樣的眼神。

這是因為虎虎在三歲初診為腎性原因導致的尿崩癥，但具體病因不明。在之后隨訪的七年里，接診醫(yī)生懷疑有法布雷病的可能，但由于缺乏監(jiān)測和臨床診斷的條件，無法確診。直到2020年7月送檢LSD高危篩查，α-GalA酶活性降低，生標lyso-GL3升高，基因GLA異常，虎虎被確診法布雷病，是全球目前已知的第三例以尿崩癥起病的法布雷病患者。

近些年，一個個罕見病患者的不幸遭遇開始走入公眾視野，罕見病也受到更多關注。目前約80%罕見病是源于基因缺陷導致的遺傳病 ，其中，罕見遺傳代謝紊亂疾病——法布雷病屬于溶酶體貯積癥(Lysosomal storage diseases,簡稱LSDs ) 。這是一組罕見的遺傳性代謝疾病，是由于基因突變致溶酶體中有關酸性水解酶缺陷，導致機體中相應的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，引起細胞組織器官功能的障礙。在我國較為常見且可診可治的LSDs包括戈謝病、龐貝病、法布雷病、黏多糖貯積癥I型等。

【資料圖】

由于單病種罕見、臨床癥狀缺乏特異性、病情呈進行性加重，我國溶酶體貯積癥患者長期面臨早期識別和診斷率不足的難題。溶酶體貯積癥由于在胎兒發(fā)育期常常不表現(xiàn)出結構畸形，影像學檢查不易發(fā)現(xiàn)，因此在常規(guī)產檢中難以發(fā)現(xiàn)。

根據(jù)復旦大學出生缺陷研究中心的數(shù)據(jù)，2016年在我國，罕見病群體約為1680萬人，能得到明確診斷的患者不足40%，平均確診時間超5年，確診費用高達5萬元。以戈謝病為例，據(jù)《2019戈謝病患者生存狀況調研報告》顯示，61.9%的戈謝病患者有過誤診的經(jīng)歷，27.9%的患者需要1-5年才能確診。

浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院副院長、腎臟泌尿中心主任毛建華教授在接受記者采訪時表示，罕見病最重要的問題是我們如何實現(xiàn)早診斷、早治療，尤其重要的就是早診斷。因為罕見病的癥狀很不典型，有時候可能會散發(fā)在各個系統(tǒng)，一個患者絕對不可能主動跑來跟醫(yī)生說我得了罕見病，而是因為其它的癥狀到各個?？凭驮\。然而由于一方面發(fā)病率低，大家對它的認識不足；一方面早期癥狀很不典型，又可能在每個系統(tǒng)都出現(xiàn)，所以就導致診斷會很困難，經(jīng)常會被漏診、誤診，導致患者接受治療的時間會比較遲。

罕見性與復雜性導致診斷困難

虎虎是在3歲的時侯出現(xiàn)了不明原因的多飲、多尿癥狀。每天，虎虎飲水量最大達到6L，共十余次小便，一日總尿量3-4L，夜間需起夜數(shù)次。2014年7月，虎虎來到浙大附屬兒童醫(yī)院門診就診，初診為腎性原因導致的尿崩癥，但具體病因不明。

“導致尿崩有很多不同的原因，有的是中樞性尿崩，是由中樞的病變引起的；也有的是腎性尿崩，是由腎臟病變引起的；還有的女性在懷孕期間也會出現(xiàn)尿崩，虎虎是男童，這個原因可以排除?！泵ㄈA表示，經(jīng)過篩查以后我們發(fā)現(xiàn)不符合中樞性尿崩，因為病癥不是由于抗利尿激素分泌過少引起的，所以我們當時就考慮他是腎性尿崩。但腎性尿崩一般會更早起病，在出生時或者是新生兒期、嬰兒期就會出現(xiàn)，而虎虎的病癥出現(xiàn)得相對較遲。當時我們并不知道具體病因是什么，給了些對癥處理，他的癥狀略微改善，但是肯定沒有完全控制好。

2015年-2021年的7年時間內，虎虎繼續(xù)在浙大附屬兒童醫(yī)院門診隨訪。隨著年齡的增加，虎虎每天依舊喝水很多，尿量逐漸增加至每天6-8L，同時伴有低血鉀的癥狀。接診醫(yī)生懷疑有法布雷病的可能，但由于缺乏監(jiān)測和臨床診斷的條件，依然無法確診。直到2020年7月送檢LSD高危篩查，結果顯示α-GalA酶活性降低，生標lyso-GL3升高，基因GLA異常，再次確認為法布雷病。隨后在2021年8月啟動了酶替代治療，接近1年的治療后，虎虎尿崩癥狀改善，尿比重增加，血鉀恢復基本正常，得以回歸正常生活。

診斷難不止發(fā)生在虎虎身上。相關研究表明，法布雷病男性和女性患者從癥狀發(fā)作到正確診斷的平均延遲分別為13.7年和16.3年，更甚者癥狀出現(xiàn)和診斷之間的延遲時間可達20~50年。診斷延誤易導致患者未能及時獲得有效治療。

另有研究顯示，法布雷病成年男性、兒童男性和有癥狀的女性患者開始酶替代治療時的平均年齡分別為36.2歲、13.8歲和45.1歲，啟動時間分別延遲了13.4年、3.4年和5.3年。未能及時獲得有效治療，患者往往預后不佳。法布雷病情嚴重者出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥或終末期腎病，甚至過早死亡，男性患者預期壽命減少約15~20年，女性患者減少約6~10年。

由于單病種罕見、臨床癥狀缺乏特異性、病情呈進行性加重，我國溶酶體貯積癥患者長期面臨早期識別和診斷率不足的難題。溶酶體貯積癥由于在胎兒發(fā)育期常常不表現(xiàn)出結構畸形，影像學檢查不易發(fā)現(xiàn)，因此在常規(guī)產檢中難以發(fā)現(xiàn)。

具體看來，山東大學齊魯醫(yī)院焉傳祝教授對記者表示，溶酶體貯積癥主要因為起病隱匿和多系統(tǒng)受累而出現(xiàn)漏診、誤診?！叭苊阁w貯積癥不像急病癥狀一下就出現(xiàn)，患者馬上會意識到來就診。由于疾病的癥狀和體征的出現(xiàn)都非常緩慢，患者或者家屬就覺得是身體的異質性造成的，孩子就是瘦或者弱，不是生病了，這就導致很多患者是在就診其它的疾病的過程中不經(jīng)意發(fā)現(xiàn)的，因此存在癥狀和體征的隱匿性不受關注這一問題。”

“另外這個病往往有多系統(tǒng)的受累，有的患者會以骨骼的癥狀就醫(yī)，也有患者因為呼吸功能受累，到呼吸科就診，如果醫(yī)生對這個疾病認識不足就容易產生漏診。因此增加對疾病的認知是非常重要的，我們有時候會成立MDT的會診，讓不同科室、相關科室都對這個疾病有認識，從不同的科室里面把這個病抓到?！毖蓚髯Ｕf。

早診斷才能早治療，“在成人患者中也有很多已經(jīng)腎功能衰竭的患者，然后再診斷為法布雷病，那個時候再治療對腎臟來說就沒什么用了，因為它已經(jīng)衰竭了，只能對心臟或者神經(jīng)系統(tǒng)等其他沒有衰竭的臟器有保護，必須要做腎臟替代治療，移植或者透析治療，患者生活質量總體來說降低了很多。”毛建華補充道。

變被動接診為主動篩查

很多罕見病都是被動接診的，患者來門診，甚至還有很多是無意中診斷的。如此，如何變被動接診改變成主動篩查，盡早診斷成為關鍵。

毛建華表示，高危篩查、家系篩查和新生兒篩查是主要的篩查方法?！拔覀兡壳霸谧龅闹饕歉呶：Y查，其次是家系篩查。高危篩查就是把懷疑有溶酶體貯積癥癥狀的患者集中起來篩查，家系篩查則是通過新增患者，在有遺傳病家族史中的家族成員中進行遺傳病的篩查，這樣效率會更高，能夠更快、更早地發(fā)現(xiàn)還沒有得到診斷的患者。目前中國大陸也有新生兒篩查，篩查項目也有很多，但是不包括法布雷病，如果開展法布雷病的篩查，新生兒都可以進行這樣的篩查。”

開展高危篩查項目后，浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院從600多份血樣中發(fā)現(xiàn)了9例法布雷病的患者，篩查確診率約1.5%，遠高于法布雷病的發(fā)病率。

同時，高危篩查項目持續(xù)推進家系篩查，以盡早發(fā)現(xiàn)可能患病的家庭成員。由于罕見病80%以上是遺傳性的缺陷。進行家系篩查，能夠幫助識別可能已經(jīng)發(fā)病但尚未被診斷、或攜帶突變基因但未發(fā)病的家庭成員，從而使他們能夠盡早接受適當?shù)闹委熁螂S訪管理。而罕見病在普通人群中的發(fā)病率可能是十萬分之一，也就是說如果我們要進行普查的話需要查十萬個人才能查到一個患者，但如果通過家系篩查，一般通過每一個新增者就能進行篩查，相對高效。

以浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)為例：通過該院進行的家系篩查，發(fā)現(xiàn)了9個存在法布雷病遺傳基因的家系，并發(fā)現(xiàn)了47名攜帶突變基因的家庭成員。即通過每個先證者，平均可以發(fā)現(xiàn)5.2個法布雷病患者。

虎虎確診法布雷病后，虎虎的母親也參與了篩查，并確診為法布雷病基因突變的攜帶者。但患兒母親目前癥狀輕微，尚未進行治療。然而，目前家系篩查還面臨著很多挑戰(zhàn)。一方面來自于醫(yī)務人員，一方面也來自于患者和患者的家系相應成員。

毛建華表示，目前醫(yī)務人員對罕見病的認識還不足，由于其罕見性，目前醫(yī)務人員一方面對法布雷病本身就缺乏足夠的了解，特別是普通的醫(yī)務人員。同時，患者及家屬的疾病認知也有欠缺，一旦發(fā)現(xiàn)親人有某個遺傳病，有的家系成員會很配合，積極地把潛在的疾病找出來，但是也有家系成員不一定很理解。

“還不如讓他們就這樣快樂地成長，等以后再說，如果很早地發(fā)現(xiàn)了這個病，從此就背上了很沉重的思想負擔。還有的情況不愿意查是因為覺得會影響將來孩子找對象。我碰到過很多這樣的家長，特別是農村，如果我們帶著醫(yī)院人員去他們家抽血做檢查，周圍隔壁鄰居可能會知道這家孩子患有遺傳病，就會影響將來要找男朋友、女朋友?！泵ㄈA說，曾經(jīng)在臨床碰到家長說，現(xiàn)在家里有一個孩子得了某個遺傳病，另外一個孩子現(xiàn)在不想給他查，他們會認為反正有的遺傳病如果查出來也沒有什么藥可以治療。

虎虎在參與高危篩查前，虎虎媽媽也曾對此有所顧慮，擔心確診法布雷病后影響虎虎今后的人生發(fā)展，同時也擔心確診遺傳病會對整個家族成員的生活產生影響。經(jīng)過反復詳細的醫(yī)患溝通，伴隨浙江省實行最新的醫(yī)保政策，虎虎媽媽最終答允了參與篩查?；⒒⒈救艘埠芟胍獏⑴c檢查。

“虎虎說，別的同學都不會每次上完一堂課45分鐘就去上廁所，每個課間都去跑廁所，和別人不一樣，這樣很痛苦?！泵ㄈA回憶道。

“我們國家人口眾多，幅員遼闊，罕見病患者的檢查和診斷還是更多要靠篩查篩出來，完全靠患者覺得自己有可能是這個病來就診的情況還是很少。而通過篩查項目，就能夠把這些患者早篩出來。因為現(xiàn)在已經(jīng)有了專門的藥物替代治療即酶替代治療，確診以后我們希望早點啟動治療，對患者、對家庭、對社會都是非常好的。”山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院楊林花教授對記者表示。

多方參與推進早診早篩

在國家政策指引下，由北京健康促進會主辦、賽諾菲與珀金埃爾默協(xié)辦的溶酶體貯積癥高危篩查項目在全國各地展開，針對戈謝病、龐貝病、法布雷病、黏多糖貯積癥I型等患病人數(shù)僅為百人數(shù)量級的“超級罕見病”高危人群開展免費公益篩查，并自去年起新增了法布雷病家系篩查，聚焦家族中的致病基因，進行擴展篩查。截至2022年5月，高危篩查項目已覆蓋全國31個省、市和區(qū)415家醫(yī)院，免費檢測超過12,000份患者血樣，約600名潛在疑似高?；颊咴诟呶：Y查項目的支持下實現(xiàn)診斷。

以浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院為例，在醫(yī)院層面上，首先建立了兒童法布雷病的多學科診療團隊，包括腎內科、心內科、神經(jīng)內科、遺傳代謝科等所有相關的科室群策群力，進行法布雷病的篩查工作。隨后又在浙江省成立了法布雷病的兒童篩查團隊。

罕見病診斷不易，治療更難，我國罕見病面臨整體診療能力不足的挑戰(zhàn)，落實罕見病早期篩查和規(guī)范診療，推進罕見病規(guī)范診療建設，需要社會、醫(yī)療機構、藥企、患者組織等共同參與和努力。

對于如何預防甚至進一步地減少發(fā)病率，毛建華表示，從罕見病家系成員角度，很重要的就是進行遺傳咨詢?；颊咭谏臅r候就進行遺傳咨詢，通過遺傳咨詢的方式就避免同樣患有遺傳病的孩子出生。

“從社會的角度來說，在中國我們有三級預防措施。一個是在懷孕之前，也就是遺傳咨詢；一個是在分娩之前，已經(jīng)懷孕了還沒有生下來；還有一個就是在分娩之后的新生兒篩查。如果我們能夠把三級預防措施做好，那肯定可以在最大限度上減少遺傳病的發(fā)生和進一步向下的延續(xù)?！泵ㄈA表示。

楊林花教授對記者表示，由于罕見病的診斷復雜，我國缺乏準確的患者人數(shù)統(tǒng)計，為罕見病的藥物研發(fā)和保障制度的政策制定造成挑戰(zhàn)。持續(xù)推進罕見病的早期篩查工作，能夠進一步明確我國罕見病的總體人數(shù)，為相關政策的制定提供參考和指引。 針對有罕見病體征的高?；颊哌M行集中篩查，是很高效的手段，能夠第一時間發(fā)現(xiàn)患者，不延誤治療，也讓患者乃至整個家庭不被“不知因、不確定”疾病陰影籠罩。

同時，在第三屆溶酶體貯積癥高危篩查項目的啟動儀式上，人工智能-臨床決策支持系統(tǒng)（AI-CDSS）被宣布首次應用于戈謝病領域，并成功落地蘇州大學附屬兒童醫(yī)院。該院副院長呂海濤教授表示，《“十四五”國家臨床專科能力建設規(guī)劃》中提到，積極推動智慧醫(yī)療體系建設，加強人工智能等技術在醫(yī)療行業(yè)的探索實踐。聚焦在罕見病領域，大約42%的罕見病患者可能會經(jīng)過誤診，高達53%的臨床醫(yī)生對罕見病不夠了解。

“這是由于罕見病涉及器官和部位繁雜，多數(shù)缺乏特異性的臨床癥狀和檢查指標，此外臨床醫(yī)師普遍缺乏罕見病的專業(yè)知識，也極易導致在臨床上出現(xiàn)漏診、誤診的情況。AI-CDSS系統(tǒng)為‘診斷難’提供了全新、智能化的解決方案。當醫(yī)生遇到病情復雜、癥狀疑似罕見病的患者時，該系統(tǒng)會自動提醒醫(yī)生，輔助判斷，從而提高患者的早診早治率，避免漏診、誤診現(xiàn)象的發(fā)生?！皡魏f。