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中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會 政策研究中心

作者：佟梁慧 助理研究員 tonglh@phirda.com

(相關(guān)資料圖)

近年來，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）制定和出臺藥品技術(shù)指導(dǎo)原則的速度不斷加快，不僅為科學(xué)公正決策提供了有力的技術(shù)支撐，也為規(guī)范和引導(dǎo)新藥研發(fā)程序、促進創(chuàng)新生態(tài)建立奠定了基礎(chǔ)。然而，在有限的資源條件下，藥品監(jiān)管機構(gòu)如何有效適應(yīng)及滿足醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展的需求，同時兼顧新興技術(shù)或前沿技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域個性化問題，合理超前布局，值得產(chǎn)業(yè)各方積極探索，發(fā)揮主觀能動性，在研發(fā)早期為監(jiān)管機構(gòu)提供更多基礎(chǔ)支持，以加快完善我國藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系。

一

藥品技術(shù)指導(dǎo)原則的概念與現(xiàn)狀

藥品技術(shù)指導(dǎo)原則是指與藥品有關(guān)的各種技術(shù)規(guī)范、指導(dǎo)原則、技術(shù)指南和要求等，對藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等具有指導(dǎo)意義。雖然相關(guān)文件不具有行政強制性，但在藥品研發(fā)和注冊過程中仍可發(fā)揮重要作用。

FDA在早期曾發(fā)布一類官方、無約束力的文件，并命名為“指導(dǎo)原則”（guidelines），后來命名為“指南”（guidance）。2011年，F(xiàn)DA針對指導(dǎo)原則的建立和要求發(fā)布了指南制定質(zhì)量管理策略(Good Guidance Practices Policy，GGP)，明確了如何制定和使用指導(dǎo)原則，并發(fā)布報告提升指南建立的效率和透明性。

我國CDE于2003年組織制定了《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂規(guī)范》內(nèi)部工作程序，并啟動了藥品技術(shù)指導(dǎo)原則起草工作。2015年啟動藥品監(jiān)管改革及2017年加入ICH，使我國藥品注冊技術(shù)要求不斷與國際規(guī)則協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

我國的藥品技術(shù)指導(dǎo)原則在近三年內(nèi)呈爆發(fā)式增長?！笆濉逼陂g，CDE1共發(fā)布藥品技術(shù)指導(dǎo)原則141個，而僅在2021年一年內(nèi)，CDE就已發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則87個，并計劃在“十四五”時期新增指導(dǎo)原則480個。截至2022年，按照ICH指導(dǎo)原則的專業(yè)分類，我國的共性指導(dǎo)原則體系覆蓋質(zhì)量、有效性、多學(xué)科、安全性等方面，與歐盟基本一致，但在質(zhì)量相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則方面與美國FDA存在較大差距。在個藥技術(shù)指導(dǎo)原則方面，對比中國和歐盟，美國處于遙遙領(lǐng)先地位。

表1：FDA、EMA、NMPA共性技術(shù)指導(dǎo)原則專業(yè)分類及數(shù)量

表2：FDA、EMA、NMPA共性及個藥技術(shù)指導(dǎo)原則數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：我國藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系建設(shè)回顧與展望

(中國藥物警戒 , 2022, 19 (10): 1045-1049。

二

指導(dǎo)原則在藥品創(chuàng)新研發(fā)中的價值

1

指導(dǎo)原則可聚焦共性問題，規(guī)范和科學(xué)引導(dǎo)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)

指導(dǎo)原則的制定對監(jiān)管機構(gòu)既是一項任務(wù)繁多的前置性工作，也是一項將大量基礎(chǔ)性、共性化工作落實到紙面，減少理解偏差，降低后期溝通交流會議難度和需求的有效努力。例如，2021年，CDE接收溝通交流會議申請4450件，同比增長37.81%；全年召開溝通交流會議425次，同比增長58.58%，其中在藥物研發(fā)關(guān)鍵階段召開的Ⅱ類會議占比為70.35%。面對工作量的快速增長，CDE多次召開會議探討如何提高交流質(zhì)量，而指導(dǎo)原則的建立和推廣是一項有效的解決方案。理想的審評科學(xué)管理體系應(yīng)由前期的規(guī)范指導(dǎo)、中期的溝通交流、最后的審評決策共同組成。

CDE制定和發(fā)布藥品技術(shù)指導(dǎo)原則對藥物研發(fā)各相關(guān)方都有積極意義。對于監(jiān)管機構(gòu)，指導(dǎo)原則可規(guī)范藥品技術(shù)審評標準；對于藥品注冊申請人，則是保障研發(fā)質(zhì)量的有效支撐。此外，指導(dǎo)原則還是引導(dǎo)藥品研發(fā)和注冊申報的重要手段，是監(jiān)管方與申辦方雙方溝通的共同基礎(chǔ)。CDE于2021年發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，在文件背景中明確“新藥研發(fā)應(yīng)該以為患者提供更優(yōu)的治療選擇作為最高目標”，引導(dǎo)研發(fā)回歸臨床價值、避免資源浪費，使產(chǎn)業(yè)相關(guān)方重新考量產(chǎn)品立項標準，有效推動了我國抗腫瘤藥物研發(fā)活動的健康可持續(xù)發(fā)展。

2

率先發(fā)布指導(dǎo)原則，可影響國際相關(guān)規(guī)則的制定

在國際交流中，如何提升中國藥品監(jiān)管機構(gòu)的國際影響力和話語權(quán)已受到產(chǎn)業(yè)越來越多的關(guān)注。指導(dǎo)原則的制定、發(fā)布、解讀和培訓(xùn)是一項連續(xù)并持續(xù)的工作，越在早期參與相關(guān)工作，越能了解文件制定的整個背景和考量，越能掌握相關(guān)管理理念和思路。

中國加入ICH后全面引入了全球通行的藥品研發(fā)與注冊技術(shù)要求，促進了國內(nèi)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系的建設(shè)。在充分借鑒國際經(jīng)驗進行指導(dǎo)原則制定的同時，通過與其他監(jiān)管機構(gòu)和工業(yè)界成員之間的交流與實踐、提供中國智慧也是我們的目標。對于國際上未有完善管理文件的領(lǐng)域，如能在我國率先發(fā)布相關(guān)指南并及時更新，往往意味著在該領(lǐng)域可以獲得全球領(lǐng)先的實踐經(jīng)驗，這種優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為國際通行標準后，對于我國產(chǎn)業(yè)各方都有非常積極的意義。率先發(fā)布指導(dǎo)原則并向ICH提出立項建議，有助于監(jiān)管機構(gòu)形成行業(yè)聲譽，助推未來將我國藥品注冊技術(shù)要求轉(zhuǎn)化為國際規(guī)則；對于藥品注冊申請人，使用國際通行標準開展研發(fā)能夠降低國際研發(fā)注冊的技術(shù)壁壘和研發(fā)成本，有助于其快速進入國際市場；對于患者，則有助于國內(nèi)外新藥盡快上市，使患者盡早獲得使用全球領(lǐng)先藥物的機會。

三

提升指導(dǎo)原則發(fā)布效率是產(chǎn)業(yè)相關(guān)方的持續(xù)需求

1

在發(fā)布時效性上，CDE指導(dǎo)原則制定速度仍無法滿足所有需求

近年來，在國家創(chuàng)新驅(qū)動戰(zhàn)略引領(lǐng)下，我國藥物自主創(chuàng)新進程顯著加快，醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)能力快速提升，創(chuàng)新藥物上市數(shù)量及新增創(chuàng)新藥物臨床試驗數(shù)量均大幅增長（圖1）。快速增長的研發(fā)需求與審評機構(gòu)有限的指導(dǎo)原則制定計劃逐漸產(chǎn)生矛盾。

綜合來看，一方面在有限的人力資源下，CDE繼續(xù)加快指導(dǎo)原則制定工作的增長空間有限，同時還需根據(jù)工作計劃依照排序制定。另一方面，在以市場空白和前沿技術(shù)為目標的導(dǎo)向下，產(chǎn)業(yè)相關(guān)方對于市場需求具有高度的敏銳性，但監(jiān)管機構(gòu)無法直接獲得一線信息進而難以在創(chuàng)新性產(chǎn)品開發(fā)早期識別其重要性，進而無法前瞻性的將其列入工作計劃以組織相關(guān)專家形成文件初稿。如何在過往的審評經(jīng)驗信息之外，為監(jiān)管審評機構(gòu)提供更多具有國際化視野的“產(chǎn)學(xué)研用”信息，加快建立相關(guān)規(guī)范也是產(chǎn)業(yè)相關(guān)方需要深入思索的問題。

圖1：我國創(chuàng)新藥IND及NDA批準量2017-2021

來源：《2021年度藥品審評報告》（國家藥品監(jiān)督管理局）

2

在覆蓋范圍上，產(chǎn)業(yè)相關(guān)方對指導(dǎo)原則的需求具有分散性和超前性

隨著審評審批制度改革持續(xù)深化，本土醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)已經(jīng)走穩(wěn)從快速跟進到原始創(chuàng)新的第一步。不可忽視的是，在實際臨床研發(fā)過程中，依然存在研究方向與臨床需求結(jié)合不緊密、研究設(shè)計存在疏漏等多種問題，仍有很多領(lǐng)域需要針對性的指導(dǎo)意見。

以糖尿病及代謝性疾病為例，我國相關(guān)技術(shù)指南從豐富性及更新時間來看，對比美國與歐洲均已有顯著進步（見表3）。但在此之外，隨著我國創(chuàng)新藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，仍尚有許多未滿足需求。

表3：糖尿病及代謝性疾病相關(guān)指導(dǎo)原則

來源：中國藥促會糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業(yè)委員會整理

部分指導(dǎo)原則在國際已有相關(guān)文件，在中國尚未納入制定計劃

美國FDA從2001年起多次發(fā)布了關(guān)于評價生物制劑生物等效性的指導(dǎo)原則，歐洲藥品管理局于2015年頒布了關(guān)于評價人胰島素及其類似物生物等效性的指南，均明確提出對于評價胰島素制劑的生物等效性需采用正葡萄糖鉗夾試驗。國內(nèi)NMPA藥品評審中心曾于2012年發(fā)表文章，討論了對胰島素制劑PK/PD研究中應(yīng)關(guān)注的要點，但文中建議的高胰島素正常血糖葡萄糖鉗夾技術(shù)目前國際上已很少采用，目前國內(nèi)尚缺乏關(guān)于在臨床試驗中評價胰島素生物類似物藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)以及安全性的總體指導(dǎo)原則。

還有一部分指導(dǎo)原則在國際也未有成熟的內(nèi)容可以借鑒

1型糖尿?。╰ype 1 diabetes，T1D）盡管發(fā)病率低于2型糖尿病，但其主要累及青少年及青壯年人群。胰島素或胰島素類似物是T1D的主要治療手段。但該類藥物為皮下注射，治療繁瑣，劑量調(diào)整影響因素多且極其個體化。此外胰島素或胰島素類似物的治療并不能改變T1D的病程進展。目前FDA批準了普蘭林肽作為1型糖尿病的輔助治療藥物，近期CD3抗體Teplizumab也將獲批用于延緩高危個體發(fā)生1型糖尿病(T1D)。EMA批準了達格列凈和索格列凈治療BMI≥27kg/m2且經(jīng)胰島素治療后血糖控制不佳的T1D。而我國尚未批準任何一款非胰島素或胰島素類似物的藥物用于T1D的治療。我國迫切需要一部針對1型糖尿病非胰島素類藥物的研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，以鼓勵藥企在此領(lǐng)域開發(fā)相關(guān)藥物。

前沿技術(shù)領(lǐng)域不斷發(fā)展迭代

在部分前沿技術(shù)領(lǐng)域，我國監(jiān)管政策已與發(fā)達國家接軌，但基于政策制定的快速發(fā)展，仍需不斷根據(jù)研發(fā)進展及應(yīng)用情況完善管理要點，并在國際協(xié)調(diào)相關(guān)監(jiān)管標準。例如，在細胞和基因療法（CGT）領(lǐng)域，我國已在今年連續(xù)發(fā)布《體外基因修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《免疫細胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》三項指導(dǎo)原則，但技術(shù)的快速進步不僅會帶來產(chǎn)品研發(fā)的快速突破，也會使監(jiān)管面臨更多問題。

四

產(chǎn)業(yè)各方可以參與指導(dǎo)原則的建立與修訂

1

指導(dǎo)原則開發(fā)的程序中多次涉及產(chǎn)業(yè)相關(guān)方

從早期立項到正式發(fā)布，縱觀指導(dǎo)原則的建立程序，現(xiàn)階段產(chǎn)業(yè)相關(guān)方大多僅會在指導(dǎo)原則制定后期參與意見征集工作。

以ICH指導(dǎo)原則起草程序為例（表4），產(chǎn)業(yè)相關(guān)方一般作為征求意見的建議方在Step3階段參與指南制定，但實質(zhì)上在立項的初始階段ICH秘書處就已經(jīng)開始接收ICH成員及觀察員（各國藥監(jiān)機構(gòu)）所提出的新工作項目建議，并在評議修改后提交ICH管委會批準，最終由非正式專家組起草形成概念文件。整體來看，在ICH指導(dǎo)原則制定工作程序中，新項目的提出、概念書擬定、以及整合意見形成最終文件，都是十分重要的環(huán)節(jié)，需要產(chǎn)業(yè)相關(guān)方在不同層面參與工作。

表4：ICH指導(dǎo)原則起草程序

來源：ICH官網(wǎng)資料

2

產(chǎn)業(yè)相關(guān)方可在指導(dǎo)原則開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)提供寶貴意見

對于ICH指導(dǎo)原則建立，概念書（concept paper）往往被認為是從想法到指南落地之間的重要階段，也是國際藥品監(jiān)管走向的風(fēng)向標。概念書文件內(nèi)容一般包括：撰寫方式（在已有指南中更新或重新撰寫）、現(xiàn)有情況、待解決問題、國際相關(guān)政策發(fā)展情況、專家組資源和類型、撰寫時間等內(nèi)容。

在CDE指南立項階段，也存在立項后按計劃起草的環(huán)節(jié)，而指導(dǎo)原則起草過程中則會先行建立起草小組并形成文件草稿。在《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明中，介紹了其起草小組基于藥審中心與南方醫(yī)科大學(xué)戰(zhàn)略合作而建立，成員由學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界及審評機構(gòu)代表共同組成，并認為此舉保證了指導(dǎo)原則高效、高質(zhì)量的完成。

而FDA在不同的中心具有不同流程，在其2011年發(fā)布的《良好指引實務(wù)報告-提高效率和透明度》報告中，提到FDA的GGP條例明確規(guī)定利益相關(guān)者可以提交建議指導(dǎo)原則主題，和/或提交建議指導(dǎo)原則草案。利益相關(guān)者也可以提交公民請愿書，以確定行政機關(guān)可能決定通過發(fā)布指南來解決的政策問題。雖然FDA同樣不能保證及時發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)意見，但相應(yīng)的渠道和流程都已有清晰的規(guī)定。報告提到，已有中心接收利益相關(guān)者通過行業(yè)活動、協(xié)會、FDA官網(wǎng)向監(jiān)管機構(gòu)提交的指南草案。提交相關(guān)草案而非僅建議指南主題，可以使監(jiān)管機構(gòu)更好理解相關(guān)情況加快指南制定，尤其是在涉及新的科學(xué)問題的情況下。

五

產(chǎn)業(yè)相關(guān)方應(yīng)該在早期主動發(fā)起/參與指導(dǎo)原則建立

1

行業(yè)組織與制藥產(chǎn)業(yè)應(yīng)主動為監(jiān)管決策提供更多基礎(chǔ)信息

在現(xiàn)有立項程序中，監(jiān)管機構(gòu)基于審評經(jīng)驗和國際指導(dǎo)原則應(yīng)用情況每年提出指導(dǎo)原則立項計劃。而在此之外，參考ICH秘書處接收各國藥監(jiān)機構(gòu)提出新工作項目的程序，我國監(jiān)管機構(gòu)也可以考慮接收國內(nèi)有資質(zhì)的行業(yè)組織提出的相關(guān)建議。行業(yè)協(xié)會、醫(yī)生及患者組織可以發(fā)揮平臺力量與制藥產(chǎn)業(yè)界共同研討，根據(jù)實際情況和資源更為全面客觀的提供所需的研究資料和建議。

在國際監(jiān)管政策推進中，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會積極參與ICH專家推薦及協(xié)調(diào)工作。截至2022年10月，作為國際藥品制造商協(xié)會聯(lián)合會（IFPMA）成員，中國藥促會共向IFPMA 23個ICH專家工作組推薦了45位專家（包括14名組長，9名候補組長），占IFPMA全球?qū)＜铱側(cè)藬?shù)的53%。

在國內(nèi)監(jiān)管政策推進中，基于對患者需求和產(chǎn)業(yè)痛點的理解，持續(xù)貫徹藥促會“產(chǎn)學(xué)研用資”緊密結(jié)合的工作理念，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業(yè)委員會已正式向CDE提出協(xié)助制定《1型糖尿病非胰島素藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《鉗夾試驗評價胰島素藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)指導(dǎo)原則》兩項指導(dǎo)原則的申請，且已獲得支持，相關(guān)指導(dǎo)原則草案正在研討過程中。

2

產(chǎn)業(yè)相關(guān)方應(yīng)在研發(fā)早期與監(jiān)管方建立合作聯(lián)系

指導(dǎo)原則的起草往往是整個指導(dǎo)原則制定過程中最有難度和耗時最長的環(huán)節(jié)，產(chǎn)業(yè)各方可發(fā)揮優(yōu)勢在指導(dǎo)原則的制定早期參與工作，通過提供文件草稿等方式加速監(jiān)管機構(gòu)的制定與發(fā)布工作，并共同在國際交流中不斷完善及推廣所建立的標準。以社會共治的形式聯(lián)合產(chǎn)業(yè)力量制定研發(fā)指導(dǎo)原則，不僅將是增加指南適用性，提升工作效率的有效方案，也將是突破監(jiān)管機構(gòu)有限審評資源，與國際領(lǐng)先機構(gòu)同臺競爭的重要手段。

自主創(chuàng)新往往不能通過“等靠要”來實現(xiàn)，集中產(chǎn)業(yè)各方力量突破研發(fā)關(guān)卡是醫(yī)藥研發(fā)過程中每一利益相關(guān)方的共同責(zé)任。