記者季媛媛 上海報道 近日，由南京一心和醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱“一心和醫(yī)藥”）研發(fā)生產(chǎn)，復星醫(yī)藥（600196）獨家商業(yè)化的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商標名：一心坦 ）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的藥品注冊批準。一心坦 是全球法規(guī)市場首個通過創(chuàng)新晶型突破原研專利獲批上市的沙庫巴曲纈沙坦鈉片仿制藥，該產(chǎn)品獲批適應癥為用于治療原發(fā)性高血壓，以及用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。
緊隨其后，石藥集團也發(fā)布公告稱，其附屬公司石藥歐意開發(fā)的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（50mg、100mg、200mg）已獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊批件，并視同通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，產(chǎn)品用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭(NYHA II-IV級，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險，以及治療原發(fā)性高血壓。
(資料圖)
在國產(chǎn)沙庫巴曲纈沙坦鈉片相繼獲批之下，原研藥廠商諾華也第一時間發(fā)布信息稱，針對諾華原研產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片的仿制藥品的上市許可獲得批準，諾華特聲明原研產(chǎn)品諾欣妥 的藥物活性成分沙庫巴曲纈沙坦鈉在中國受到專利ZL200680001733.0和ZL201210191052.2的保護，該兩項專利目前均處于有效狀態(tài)，其20年專利保護期直至2026年11月屆滿。
根據(jù)中國《專利法》第11條的相關(guān)規(guī)定，任何企業(yè)或個人除非經(jīng)諾華許可，不得在上述專利期限屆滿前為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、使用、許諾銷售（包括申請掛網(wǎng)、參與招標等）、銷售、或進口落入上述專利保護范圍的產(chǎn)品，否則將構(gòu)成專利侵權(quán)。為此，諾華方面強調(diào)將保留向相關(guān)司法和/或行政機關(guān)針對侵權(quán)仿制品主張其專利權(quán)的權(quán)利。
對于專利問題，根據(jù)公開信息，2017年4月，諾華登記的沙庫巴曲纈沙坦鈉片組合物專利在中國已經(jīng)被宣告專利權(quán)全部無效。2021年7月2日，晶型專利在中國也被宣告部分無效。一心和醫(yī)藥方面也在官方披露的信息中也強調(diào)，2022年，沙庫巴曲纈沙坦鈉片國內(nèi)銷售總額近30億元，其中國專利將在2026年11月到期。一心坦 是擁有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新晶型的心衰和高血壓治療一線用藥，可以合法地提前3年讓中國廣大心衰和高血壓患者用上等效且實惠的創(chuàng)新藥物。
如此也可以看出，國產(chǎn)沙庫巴曲纈沙坦鈉片接連獲批，將給原研藥帶來一定的市場挑戰(zhàn)。
超10家藥企爭搶市場
沙庫巴曲纈沙坦鈉片是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦鈉片按1:1摩爾比組成的新型共晶體藥物。共晶結(jié)構(gòu)可使沙庫巴曲與纈沙坦鈉片的吸收與消除速率相近，保障兩者藥效發(fā)揮同步一致性。此外，與獨立制劑相比，共晶體藥物具有成分構(gòu)成比恒定、貯存穩(wěn)定性好，同時可顯著提高藥物溶解度和口服生物利用度等優(yōu)勢。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片作為ARNi的代表藥物，近年來獲得國內(nèi)外指南一致推薦，2021年美國心臟病協(xié)會提出：對于HErEF患者應優(yōu)先使用ARNi類藥物，并建議使用至最大耐受劑量或目標劑量（I類）。2018年中國心力衰竭與治療指南同樣推薦以ARNi替代ACEI/ARB，以進一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率（I類）。
沙庫巴曲纈沙坦鈉原研來自諾華Entresto（諾欣妥），最早于2015年7月獲得FDA批準上市，是全球首款心衰治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新藥物，并于2017年7月首次獲批進入國內(nèi)市場，2019年通過談判納入全國醫(yī)保乙類目錄，2021年成功續(xù)簽，并新增原發(fā)性高血壓適應癥。2021年，原研沙庫巴曲纈沙坦鈉全球銷售額達35.48億美元，2022年，其全球銷售規(guī)模達46.44億美元，同比增長37%，2023年上半年，該藥物也成長為諾華最暢銷藥物，銷售額已達29.15億美元，同比增長31%，預計全年或可突破60億美元。
在中國市場，原研沙庫巴曲纈沙坦鈉也是重磅品種。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品近年來在中國三大終端6大市場的銷售額增速均達三位數(shù)，2021年首次突破20億元，同比增長127.62%，市場潛力十足；沙庫巴曲纈沙坦鈉片在2022年中國三大終端六大市場銷售額超過20億元。其中，院內(nèi)市場（公立醫(yī)院終端+公立基層醫(yī)療終端）是主要銷售渠道，同比增長6.54%。
對此，有券商分析師對表示，在創(chuàng)新產(chǎn)品布局上，一定是針對慢病、重大疾病、對人民群眾健康產(chǎn)生重大威脅的疾病如心血管、腫瘤、重大傳染病等。同時，做藥的核心根本還是臨床價值。隨著生命科學的快速發(fā)展，很多學科交叉領(lǐng)域非?；钴S，聚焦大人群的大品種治療手段值得關(guān)注。
“國產(chǎn)沙庫巴曲纈沙坦鈉片的接連獲批對于心血管患者而言是一大利好，盡管目前很多國內(nèi)藥企布局已經(jīng)處于臨床階段，除了一心和醫(yī)藥/復星醫(yī)藥、石藥歐意，包括四川科倫、成都倍特、齊魯制藥、正大天晴等也在加速布局中。這正是得益于諸多國產(chǎn)藥企的加速布局，相關(guān)產(chǎn)品的價格有望進一步下調(diào)，最終惠及更多患者。”上述分析師說。
另據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前，沙庫巴曲纈沙坦鈉片有3家企業(yè)擁有生產(chǎn)批文，其中，石藥集團歐意藥業(yè)、南京一心和醫(yī)藥科技均以仿制4類報產(chǎn)在同日獲批，視同過評，并列拿下首仿和首家過評。此外，山東新時代藥業(yè)、南京正大天晴制藥、齊魯制藥(海南)等17家企業(yè)均以新分類報產(chǎn)在審。
繞不開的專利之爭
中外藥企在沙庫巴曲纈沙坦鈉片的競爭焦灼也被認為將引發(fā)專利交鋒的一大重要原因，而與此同時，近年來圍繞原研藥與仿制藥間的專利爭端事件時有發(fā)生。記者通過智慧芽數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)，截至最新在國內(nèi)已有超過700條有訴訟結(jié)果的藥物專利涉及到專利訴訟糾紛，99%以上都是發(fā)明專利。如此可見，藥品專利糾紛處理亟待關(guān)注。
一心和醫(yī)藥在官方信息披露中也強調(diào)，一心坦 是擁有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新晶型的心衰和高血壓治療一線用藥。與參比晶型相比，當相對濕度從20%到60%變化時，一心坦 吸收水分更少更穩(wěn)定，可在30℃以下密封保存，這種穩(wěn)定的晶型，更適合地域遼闊的中國市場。
談及專利問題時，有藥企高管也對表示，一直以來，原研創(chuàng)新藥研發(fā)屬于門檻高、風險高、回報高的“三高”行業(yè)。最新的文獻報道，一個新藥從研發(fā)到上市平均需要12.5年，花費將近26億美金，而且成功率只有不到10%。每個新藥立項都是企業(yè)最重要的決策，立項過程需要大量的數(shù)據(jù)調(diào)研工作，尤其是對專利、文獻和法規(guī)的調(diào)研工作需要花費大量的時間。
“因此，如何在保障原研藥企業(yè)的創(chuàng)新熱情與減輕患者負擔之間找到平衡一直備受熱議。而FDA對于仿制藥的定義很嚴格，要求必須和被仿制產(chǎn)品的劑型、規(guī)格、給藥途徑一致。如不一致，則按新藥申報。”上述藥企高管稱，國家為了長遠的公共利益，需要保護原研藥研發(fā)企業(yè)的積極性，同時，為了限制原研藥研發(fā)企業(yè)，需要從制度規(guī)范層面鼓勵對原研藥的仿制研發(fā)，且保證仿制藥企業(yè)的利益。
為了更好的用制度平衡原研藥與仿制藥企業(yè)利益，2021年6月1日施行的新《專利法》確立中國藥品專利鏈接制度，目的在于將兩個法律程序進行鏈接，從而明確原研藥廠家和仿制藥廠家之間的利益關(guān)系，避免出現(xiàn)當仿制藥研發(fā)完成了再進行專利處罰的問題。
至于企業(yè)又該如何規(guī)避專利風險，CIC灼識咨詢創(chuàng)始合伙人侯緒超此前也對表示，從投融資的角度來看，藥企在選擇產(chǎn)品管線時有五個關(guān)鍵參數(shù)，包括在研產(chǎn)品上市成功率、患者基數(shù)、產(chǎn)品滲透率、產(chǎn)品定價、專利年限，隨著藥企研發(fā)實力提升，專利年限也愈發(fā)需要加以關(guān)注。
“對于非上市藥物的專利情況，投資者需要聘請專業(yè)的IP律師進行詳細的調(diào)查。由于專利沖突會直接導致候選藥物難以上市銷售，甚至直接影響上述所有參數(shù)所測算得到的產(chǎn)品價值，所以對于專利的調(diào)查是必不可少的步驟。”侯緒超說。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片背后是龐大的慢病市場人群，單以高血壓來看，我國作為高血壓大國，有2.45億成人高血壓患者，這也意味著沙庫巴曲纈沙坦鈉片市場空間廣闊，是藥物未來發(fā)展的重要方向，相信不少國內(nèi)外廠商都會做出布局，陸續(xù)上市相關(guān)產(chǎn)品。
不過，也需要注意，在首仿藥物出現(xiàn)后，后續(xù)藥物及企業(yè)間的臨床數(shù)據(jù)、獲批時間及產(chǎn)品價格等都會是影響競爭格局的因素，尤其是臨床有效性及安全性，將是決定誰能在這個賽道中走得更長遠的關(guān)鍵。
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