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動物試驗是藥物臨床前測試的關(guān)鍵一步，但一些研究分析表明動物模型不能很好預(yù)測人類藥物的安全性。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，大約88%的新藥未能通過人體臨床實驗。很大程度上是因為一些藥物在做臨床前測試的時候沒有發(fā)現(xiàn)毒副作用，而進入到臨床實驗時候才表現(xiàn)出。如果動物和人類毒性密切相關(guān)，在臨床前試驗階段通過動物毒性試驗消除了與人類毒性相關(guān)的藥物，臨床試驗的成功率從將總體的11.7%上升到約56%。[1-2]

研究報道，遺傳變異在藥物反應(yīng)中也起著非常重要的作用。據(jù)估計，藥物反應(yīng)中95%藥代動力學(xué)和藥效學(xué)變異性可以用遺傳學(xué)來解釋，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的評價中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)（ADR）也與遺傳變異直接相關(guān)。目前常用的近交系小鼠模型，其經(jīng)過多代的人工選擇和飼養(yǎng)，許多致病基因被選擇淘汰，缺乏遺傳多樣性，在藥物評價中可能缺失某些受遺傳特征影響的反應(yīng)，降低了藥理學(xué)和毒理學(xué)終點測量中的噪聲，一定程度上影響了藥物評價的結(jié)果[3-4]。

因此，開發(fā)一種新型的、更適合模擬人類進行臨床藥物評價的模型是很有必要的。具有更豐富的遺傳多樣性的小鼠群體可用于幫助減少藥物在臨床前研究和臨床研究之間的不一致性，并更全面地模擬受遺傳因素影響的毒性反應(yīng)[4]。

那么，如何開發(fā)這樣一種既存在多樣性，又可以很好應(yīng)用于藥物研發(fā)的小鼠呢？

"野生鼠" 可能就是這個答案。

與控制良好的實驗室近交系小鼠不同，野生鼠在自然環(huán)境中四處傳播，適應(yīng)了許多不同的環(huán)境壓力，它們應(yīng)該表現(xiàn)出更多的表型變異。事實上，也有相關(guān)研究報導(dǎo)，野生小鼠具有不同的傳染性疾病易感性[5-6]。因此，野生鼠或許能成為更好的人類“仿真替身”，用于臨床前藥物測評，從而反映出藥物的不良反應(yīng)。

但野生小鼠具有來源不穩(wěn)定、存在微生物風(fēng)險以及繁育難度較大等問題，在具體開展研究工作時，材料難以保障。同時，在研究某個特定性狀或某種疾病時，野生小鼠過于復(fù)雜的基因背景會大大增加分析難度。那么，如何克服這些難點，構(gòu)建應(yīng)用性更強同時又滿足遺傳多樣性要求的實驗小鼠呢？

一個比較好的方式就是構(gòu)建染色體置換系（CSSs）。以野外捕捉的野生小鼠作為遺傳材料供體，通過不斷與近交系小鼠交配和篩選，培育出僅有一條染色體與受體近交系不同的新的近交系。為了保證野生來源的染色體在回交過程不因發(fā)生重組而被稀釋，可以引用了平衡染色體技術(shù)(染色體倒置，防止同源染色體在減數(shù)分裂過程中發(fā)生交叉互換)，這樣就能培育出包含野生鼠不同染色體的置換系小鼠，從而獲得豐富的遺傳小鼠材料。

集萃藥康當(dāng)前正在構(gòu)建一系列的染色體置換系小鼠，這是一項長期而艱巨的任務(wù)，但我們有信心進行到底。目前我們已經(jīng)獲得的1號染色體置換系小鼠（以C57BL/6J小鼠作為受體），通過體重、血糖、血生化、行為學(xué)等表型初篩，我們發(fā)現(xiàn)了一些對相應(yīng)疾病易感的小鼠品系。通過進一步的數(shù)據(jù)驗證，我們找到一個具有顯著代謝異常表型的品系——750胖墩鼠（品系全稱：B6-Chr1YP1，品系編號：D000750）。常規(guī)飲食（非高脂飲食誘導(dǎo)）8周齡后750胖墩鼠即表現(xiàn)出自發(fā)肥胖表型，并且膽固醇水平顯著升高，同時瘦素和胰島素也明顯升高，表現(xiàn)出一定程度的瘦素和胰島素抵抗。與現(xiàn)有的疾病模型（DIO、BKS-db、B6-ob）相比更接近人類肥胖病程的發(fā)展，可應(yīng)用于肥胖、高血脂、脂肪肝等代謝性疾病的研究。

"750小鼠"表型數(shù)據(jù)展示

50與B6J小鼠不同組織脂肪觀察，750小鼠各部分脂肪組織明顯多于B6J小鼠。腸系膜（m）、皮下（s）、附睪（e）、白色脂肪組織（WAT）、棕色脂肪組織（BAT）。

750小鼠與B6J小鼠相比，體重、總膽固醇、瘦素及胰島素水平顯著升高。

常見的涉及肥胖的基因包括Lep(ob)、Lepr(db)、Alms 1、FTO等等，但這些基因在人當(dāng)中發(fā)生突變的概率非常之低。而DIO造模時間較長，延長整個實驗周期，且喂養(yǎng)飼料間的差異也會使得模型個體間存在一些差異。而750小鼠無需高脂誘導(dǎo)，同時引入了自然突變，增加了遺傳多樣性，為解析新的信號通路和疾病機制提供了新資源，也為臨床前相關(guān)藥物評價提供了新的模型選擇，為降低臨床前與臨床藥物測試差異帶來新的契機。