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這回中國(guó)人工合成領(lǐng)先一步

人造單染色體酵母與天然酵母細(xì)胞對(duì)比圖，兩者形態(tài)相似，但染色體的三維結(jié)構(gòu)有巨大改變。中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所供圖

最前沿領(lǐng)域的科技較量，有時(shí)好比是一場(chǎng)過程驚心動(dòng)魄、結(jié)果撲朔迷離的賽車比賽：跑道上兩輛旗鼓相當(dāng)?shù)馁愜囉星坝泻螅瑫r(shí)而并駕齊驅(qū)，時(shí)而一方搶先，一方又迎頭趕上，見證最終實(shí)力的往往是最后一個(gè)彎道，看誰馬力更足狂奔依舊，一腳油門踩得恰到好處，率先甩尾沖線，便可鎖定勝局。

借此來形容合成生物這一21世紀(jì)新興研究領(lǐng)域“不見硝煙的較量”似乎十分貼切。

8月2日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志頗為罕見地同時(shí)刊發(fā)了同一“選題”的兩篇科研成果：一篇出自人工合成領(lǐng)域“老將”、美國(guó)科學(xué)院院士、紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰夫·博克團(tuán)隊(duì);一篇來自中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室覃重軍研究團(tuán)隊(duì)及其合作者。

兩個(gè)成果提及的實(shí)驗(yàn)和分析各有千秋，但從結(jié)果來看，前者只做到“16合2”，而后者做出了“16合1”。

這一次，中國(guó)領(lǐng)跑了。

消息傳出后，自然科研中國(guó)區(qū)總監(jiān)保羅·埃文斯毫不掩飾自己的激動(dòng)：“他們(中國(guó)科學(xué)家)創(chuàng)造了一種只有1條染色體的新酵母菌株，顯示了中國(guó)在建立起可持續(xù)的科研生態(tài)體系方面的投資和眾多努力，有利于基礎(chǔ)研究的開展和探索關(guān)于生命的基本問題。”

中國(guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏的評(píng)價(jià)則流傳更廣：這項(xiàng)成果是繼上世紀(jì)60年代人工合成結(jié)晶牛胰島素和tRNA之后，中國(guó)學(xué)者再一次利用合成科學(xué)策略，去回答生命科學(xué)領(lǐng)域一個(gè)重大的基礎(chǔ)問題。

如今成果發(fā)布已經(jīng)過去一段時(shí)間，隨之而來的思考和追問并沒有停止。作為成果負(fù)責(zé)人的覃重軍告訴記者，這可能是他從事科學(xué)研究以來“最耀眼的一次”，除了偶爾和他人談起來難掩興奮，他的工作和生活沒有太多變化，繼續(xù)加班加點(diǎn)準(zhǔn)備搶下“下一場(chǎng)比賽”。

這技術(shù)能合成“人”嗎

這項(xiàng)合成生物領(lǐng)域的最新成果發(fā)布后，一個(gè)說法備受矚目，即“自然生命的界限可以被人為打破，甚至可以人工創(chuàng)造全新的自然界不存在的生命”。這是否挑戰(zhàn)了人類對(duì)自然的傳統(tǒng)認(rèn)知?人工改造的“簡(jiǎn)約版生命”依舊可以存活的背后，有無倫理問題?

這要從最基本的問題說起：究竟什么是合成生物學(xué)。

在科幻電影《侏羅紀(jì)公園》中，科學(xué)家利用天然琥珀中保留的恐龍血液，提取修復(fù)DNA分子結(jié)構(gòu)等技術(shù)，培育出已經(jīng)滅絕的恐龍。這種看起來頗為超前的生命科學(xué)理念，就是合成生物學(xué)的“電影版本”。

覃重軍說，合成生物學(xué)希望效仿物理學(xué)，通過人工構(gòu)建“理想化、簡(jiǎn)約化的體系”發(fā)現(xiàn)規(guī)律，然后運(yùn)用規(guī)律，讓人類能夠像組裝機(jī)械那樣組配新生物、模仿造物者的超能力。

曾經(jīng)有一種說法，當(dāng)大家感慨于因發(fā)現(xiàn)青蒿素而獲得諾貝爾獎(jiǎng)的屠呦呦時(shí)，卻忽略了另一個(gè)幕后英雄——合成生物學(xué)。正是它改造酵母生產(chǎn)青蒿素，實(shí)現(xiàn)了青蒿素的大規(guī)模制備。事實(shí)上，自2002年人類歷史上第一個(gè)人工合成病毒——脊髓灰質(zhì)炎病毒在美國(guó)紐約州立大學(xué)誕生以來，合成生物學(xué)已經(jīng)成為全球研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域和各國(guó)搶占的科技高地。

這次成果不可小覷。這次的實(shí)驗(yàn)對(duì)象——釀酒酵母，是單細(xì)胞真核生物，而包括人類在內(nèi)的高等動(dòng)物是多細(xì)胞真核生物，如今既然已經(jīng)合成了單細(xì)胞真核生物，未來是否也能合成多細(xì)胞真核生物?

覃重軍說，操作起來雖有難度，但并非不可能。接下來他所在的研究團(tuán)隊(duì)也會(huì)進(jìn)行多細(xì)胞生物實(shí)驗(yàn)。不過，可以明確的是，不會(huì)做人的實(shí)驗(yàn)。

趙國(guó)屏說，這次實(shí)驗(yàn)可以幫助人們“用最簡(jiǎn)生命來理解復(fù)雜生命”，這不是對(duì)生命本質(zhì)的挑戰(zhàn)，而是為人類對(duì)生命本質(zhì)的研究開辟了新方向，是真正的“敬畏生命”。

而且，這項(xiàng)研究對(duì)于提升疾病防治水平具有重要意義。覃重軍說，人類的衰老、基因突變、腫瘤形成等都與染色體末端的保護(hù)結(jié)構(gòu)——“端粒”的縮短密不可分，當(dāng)端粒變得不能再短時(shí)，細(xì)胞就會(huì)死亡。

如今的成果就好像打開一個(gè)窗口。覃重軍說，釀酒酵母有1/3的基因與人類基因同源，但天然酵母具有32個(gè)端粒，研究起來困難重重，人造的“單染色體”酵母則只有2個(gè)端粒，能夠?yàn)檠芯咳祟惗肆９δ芗凹?xì)胞衰老提供一個(gè)很好的模型。

有多少人能容忍“5年不在該領(lǐng)域發(fā)一篇論文”

人類能否創(chuàng)造生命?不管是針對(duì)這個(gè)問題的思考還是實(shí)踐，國(guó)際同行起初一直走在中國(guó)人的前面。

自然界存在的生命體可以分為真核生物和原核生物。2010年，美國(guó)科學(xué)家克萊格·文特爾在《科學(xué)》雜志報(bào)道了世界上首個(gè)“人造生命”——含有全人工化學(xué)合成的與天然染色體序列幾乎相同的原核生物支原體。基因組層面上，化學(xué)合成生命的大門就此開啟。

“染色體的數(shù)量因物種而異，例如，人類擁有23對(duì)染色體，但我們的猿類近親擁有24對(duì)，而雄性杰克跳蟻只有1對(duì)染色體，為什么會(huì)存在這種區(qū)別，特定的染色體數(shù)量是否給特定物種提供了某種優(yōu)勢(shì)?”覃重軍“腦洞大開”，提出了一個(gè)大膽的假設(shè)——

可不可以打破原核生物和真核生物之間的界限，人為創(chuàng)造1個(gè)單染色體的真核生物，并具有正常的功能?換句話說，真核生物能否像原核生物一樣，用一條線型染色體，裝載所有遺傳物質(zhì)并完成正常的細(xì)胞功能?

在“大膽猜想”之后，覃重軍與薛小莉副研究員作為“手術(shù)”總設(shè)計(jì)師，制定了整個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、工程化推進(jìn)的總體方案。博士生邵洋洋則擔(dān)任“主刀醫(yī)生”的角色，從2013年開始嘗試將釀酒酵母基因組內(nèi)大量的重復(fù)序列切掉，只保留一個(gè)拷貝，然后再將染色體全部重新拼接合成。

這一試，就是4年：通過15輪的染色體融合，最終成功創(chuàng)建了只有一條線型染色體的釀酒酵母菌株SY14——“這條‘超級(jí)染色體’，接近原來最大一條長(zhǎng)度的10倍”。投稿后，顛覆性的結(jié)果“嚇壞”了評(píng)委，又讓他們補(bǔ)充做了實(shí)驗(yàn)并提交證據(jù)，這一做，又是近一年。

過去的整整5年，覃重軍沒有發(fā)表過一篇與酵母相關(guān)的論文，“換在別的單位，或許早就被開除了!”

誰都希望創(chuàng)造出一個(gè)大成果，但厚積薄發(fā)的過程卻是枯燥、艱辛而漫長(zhǎng)的。覃重軍透露，他所在研究組的經(jīng)費(fèi)一度“赤字”超過幾百萬元，有些單位的研究組賬面少于一定數(shù)額，就可能被關(guān)閉，而他所在的研究所卻包容了這個(gè)研究所最大的“負(fù)翁”。

中國(guó)科學(xué)院院士、中科院分子植物卓越中心/植生生態(tài)所所長(zhǎng)韓斌說，研究所更看重人才的長(zhǎng)期發(fā)展，以及受到國(guó)際評(píng)估認(rèn)可的研究方向，需要5年到10年才能作出的重大成果，值得耐心等待。

如今出爐的成果，沒有辜負(fù)這份等待。保羅·埃文斯說，中國(guó)科學(xué)家這次融合顯著改變了三維染色體結(jié)構(gòu)，經(jīng)證實(shí)，改造后的酵母細(xì)胞出乎意料地穩(wěn)健，在不同的培養(yǎng)條件下，沒有表現(xiàn)出重大的生長(zhǎng)缺陷。

是什么支持著科學(xué)家一次次從失敗中爬起

走進(jìn)覃重軍的實(shí)驗(yàn)室，堆放在他案頭上，是2000多頁A4紙,密密麻麻、用不同顏色寫滿的科學(xué)靈感和實(shí)驗(yàn)思考，這其中不少就來自他散步時(shí)記下的思考瞬間。

他告訴來訪的記者，不忙時(shí)他還喜歡翻閱《愛因斯坦文集》《巴斯德傳》，“心若繃得太緊，很難有創(chuàng)新想法，技術(shù)領(lǐng)先常常是短暫的、容易模仿的，只有創(chuàng)新思想領(lǐng)先，一般人是不容易趕上的”。

在覃重軍看來，每一次基礎(chǔ)研究的比拼，都不只是時(shí)間上的賽跑，更是理念上的交鋒，以及實(shí)驗(yàn)操作上的高低之分。他還記得，中國(guó)團(tuán)隊(duì)曾經(jīng)“遭遇”過染色體融合之后酵母就不生長(zhǎng)的問題，核查之后發(fā)現(xiàn)還是在操作上出現(xiàn)了誤差，“把著絲粒附近重要的基因損傷了”——這些細(xì)節(jié)，或許正是染色體融合成功與否的關(guān)鍵。

覃重軍有時(shí)會(huì)想起1992年的自己。那時(shí)還是一名博士生的他，在博士論文的后記里寫下了這樣的話：“近1300頁的實(shí)驗(yàn)記錄中，失敗何止百次!然而，沒有一次失敗能夠真正打垮我，為什么?照亮我前進(jìn)的道路并不斷給我勇氣去正視失敗的，是對(duì)科學(xué)的熱愛，對(duì)揭示生命世界奧秘的向往以及科學(xué)發(fā)現(xiàn)給我?guī)淼募冋娴目鞓?hellip;…”

26年后的今天，當(dāng)年的“科學(xué)夢(mèng)想之心”依然年輕。覃重軍憨笑道，“科學(xué)是一條無窮無盡的探索之路，也許一生都會(huì)這樣干下去。”